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科学的分子设计才能确保药效稳定且安全。
1月1日,新版国家医保目录正式生效实施。金赛增凭借其显著的临床价值,顺利进入此次新版目录。此次纳入医保范畴的,是该药品上市后首个获批的适应症,即内源性生长激素缺乏引起的儿童生长缓慢(GHD)。这一纳入不仅填补了目录内长效生长激素的空白,还将有力地推动国产创新药普及,减轻医疗负担,保障儿童用药。
对于每一个为孩子身高焦虑的家庭来说,选择长效生长激素,就意味着选择了更轻松的治疗方式和更高的生活质量。但“长效”二字,也让一些父母对它的长期安全性格外关注。
而药物的安全性,在于其背后科学的设计机制、严谨的生产工艺,以及长期大量且详实的临床实践数据。
国内首个获批,且上市已有11年的长效生长激素——金赛增,通过更为精准与稳定的半衰期设计,科学地平衡着药物在体内的释放与代谢,从而实现了良好的安全性。不仅如此,金赛增还通过大规模的真实世界数据验证,为临床治疗提供了坚实有力的支撑。
半衰期如何与长效生长激素安全性挂钩?
生长激素是人体内极其重要的调节生长发育的激素,重组人生长激素类药物广泛用于各类病因导致的身材矮小,比如儿童生长激素缺乏群体。最早上市的生长激素类药物需要每日注射一次,依从性成为药物临床使用过程中一大挑战,一周注射一次的长效生长激素提高了用药依从性,为患者改善了用药体验,通过一年少打300多针,降低了每日注射的心理负担。
长效生长激素的使用群体主要是儿童这一类特殊人群,因此药物的安全性尤为重要。而长效生长激素的疗效、安全性,又与分子设计、药物的稳定释放等息息相关。
药物半衰期是评价药物在人体中代谢的一个重要指标,它是药物进入血液后,浓度下降到一半所需要的时间,这个指标能看出药物在身体里被消除的速度快慢。
半衰期与药物应用的安全有密切的关联。在药物开发过程中,理想的长效不仅要求半衰期延长,还强调其稳定性和可控性,个体间半衰期相对稳定、差异小意味着药物在不同群体的释放更均匀,临床更容易掌握用药规律,从而避免药物蓄积,产生安全性问题。
开发长效药物,一项重要的工作是延长半衰期,但药物半衰期并不是越长越好,往往需要契合具体的作用机制,寻求一个合理的范围。长效生长激素开发遵循的也是同样的原则。
而长效的达成,一个好办法是用聚乙二醇(PEG)来修饰。PEG修饰后的药物,分子会变大,在体内被分解和清除的速度变慢,进而使药物在体内停留更久,半衰期更长。PEG在很多药物开发领域应用已有将近50年,安全性在临床上已获验证。
2014年,全球第一个PEG化长效生长激素药物“金赛增”在国内获批上市。它采用的是U型PEG技术,和其他长效生长激素应用的比如Y型PEG技术相比,U型已经应用了20多年红太阳配资,安全性得到临床验证;PEG双链通过相同的化学方式连接在蛋白质的赖氨酸上,半衰期在不同的人之间差异小,更稳定。 Y型PEG修饰技术,PEG双链连接在甘氨酸上,在儿童用药中使用较少;同时两条PEG链通过两种完全不同的化学方式连接,不同连接方式的断开条件不一样,很不稳定。
现在国际上已经批准使用的长效生长激素,半衰期大多能维持30-40个小时。注射之后,血液里的药物浓度会在2到3天内上升并开始发挥作用,然后在一周内慢慢被身体消除掉。到下次打针之前,血液里的药物浓度已经变得很低了,这样可以让身体里的受体有时间恢复活性,从而确保长期治疗既有效又安全。多项研究显示,“金赛增”的半衰期在32.19±4.58小时,这个时长在国际公认的合理范围内。而且它的半衰期波动很小,说明药效在个体间非常稳定。
实际上,在药物实际用于临床治疗的时候,药物有一个变动范围更稳定、更容易控制的半衰期,这对用药安全来说特别重要。华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系主任、同济儿童医院院长罗小平教授表示,理想的长效生长激素不仅要求半衰期延长,还强调稳定性和可控性。如果半衰期的变动范围很大,不同个体所需的药物量差异就会变大,多次用药后药物在体内蓄积的风险也会更加不可控,这就会给临床用药带来很多不确定因素和难题。
如何让金赛增有稳定且合理的药物作用时间(半衰期),从而更好地保证用药安全,金赛药业有着全面的考量。以生产金赛增要用到的PEG原料为例,金赛药业从最早进口,到现在实现自有工厂生产,都是为了让原料纯度更高。通过持续优化工艺,金赛药业已可以规模化生产纯度接近100%的PEG。而原料纯度高,用药安全性也才更有保障。
15万临床数据验证良好安全性
生长激素最重要的应用人群是儿童,儿童群体个体差异比较大,因此,儿科用药对治疗方案的有效性、安全性有更高的要求。
金赛增有稳定、合理的半衰期,这样医生在调整用药剂量时就更有信心。针对不同的儿童人群,尤其是大体重年龄段的儿童,可以使用更大剂量,而且,这个药在用药周期内就能完全代谢掉,不会给孩子带来安全隐患。金赛增说明书中明确标注的剂量范围为每公斤体重每周可以用0.2到0.4毫克的药,经临床研究探索出更广的剂量范围更有利于临床个体化用药,也为医生根据每个孩子的情况来制定治疗方案提供了更多可能。
在长效生长激素里,金赛增目前获批适应证最多。它已经获批三个适应证,分别是生长激素缺乏症、特发性矮小和先天性卵巢发育不全综合征(又称特纳综合征),这三个适应证涵盖了大部分身材矮小的儿童患者。与此同时,金赛增还在继续拓展其他适应证。而其他已经上市的长效生长激素,获批适应证均局限在生长激素缺乏症。
除了开发更多适应症,金赛药业还在生长激素给药周期和方式上持续探索,包括研发超长效的月制剂与口服制剂等。目前月制剂生长激素和口服小分子促秘剂均已进入临床研究阶段。
上市11年的金赛增,已经积累15万真实世界中的使用数据。在2014年到2017年这四年间,金赛药业还专门针对金赛增开展了IV期临床试验,也是国内获批长效生长激素唯一开展IV期临床实验的药品,从全国83家儿科或儿科内分泌专科医院收集了3000例真实世界数据。这些大样本的数据进一步验证了金赛增的有效性和安全性。
临床三期试验的结果表明,和短效的生长激素制剂相比,长效生长激素显示出更好的疗效。在治疗到第25周的时候,使用长效生长激素的患者身高每年能增长13.41厘米,比短效制剂的效果更优;一项研究分析表明,治疗1年后金赛增的身高标准差评分的变化显著优于日制剂。ISS患者使用金赛增治疗1年,身高增长速度达10.59±1.37 cm/年。治疗持续3年后,患者的生长速度依然能保持在每年8.5厘米。
安全性上,IV期研究及中国生长激素长期疗效与安全性评价数据库研究显示,治疗中没有检测到患者体内产生“抗药抗体”。经过长达3年的治疗,患者的糖和脂肪的代谢指标都处于正常范围,也没有发现预期外的不良反应。连续使用5年的不良反应发生率仅为8.5%,且均为已知、可控的轻中度事件。累计的15万应用患儿,因严重不良反应停药的十分罕见。
罗小平教授表示,矮小症患者坚持规范的治疗是改善成年终身高的关键,我国矮小症治疗仍面临一些挑战。而金赛增作为长效生长激素的代表药物之一,十年临床实践证实其疗效优于短效制剂,年生长速率显著提高,且安全性良好。其应用改善了治疗依从性,研究发现,长效生长激素治疗的ISS患儿整体漏针率降低至1%以下,为多种矮小症病因的患者提供了有效的治疗选择,推动了中国儿童生长发育疾病的规范诊疗发展。
金赛增上市11年积累的长期上市后临床研究,切实证明了其疗效和安全性优势,这无疑为金赛增顺利进入医保目录提供了最坚实的底气。
结语
不断寻求更好的疗效、安全性,更好的用药体验始终是创新药物开发的方向和目标。长效化是生长激素类药物未来发展的重要趋势之一,这是一项系统的工作,半衰期的设计、药物释放稳定性都是其中的重要部分。金赛增超过十年的临床应用与大规模真实世界数据,不仅验证了其自身的安全有效,更为整个行业探索儿童长期用药的安全性管理提供了宝贵经验。未来,随着更多创新技术的涌现,我们期待看到更多兼顾便捷与安全的长效方案,最终让每一位需要帮助的儿童都能在安全的护航下健康成长。
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